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陈纪军研究组
科研进展

昆明植物所云南特有抗肝炎中药青叶胆研究取得系列新进展

文章来源:  |  发布时间:2011-12-01  |  作者:  |  浏览次数:  |  【打印】 【关闭

 

乙型肝炎是影响人类健康的严重疾病,是肝硬化和肝癌的主要病因。中国是乙肝大国,乙肝病毒携带者超过1.2亿。目前临床使用的抗HBV药物(乙肝疫苗、干扰素和核苷类似物)远不能满足临床治疗需要,亟需开发高效低毒、作用机制新颖的抗HBV新药。中国传统中药资源丰富,药用历史悠久,在治疗肝炎方面前景广阔。在国家自然科学基金-云南省联合基金重点项目(U0832603)的资助下,中国科学院昆明植物研究所陈纪军研究员指导博士研究生耿长安等开展了云南特有抗肝炎中药青叶胆的抗乙肝病毒活性成分与作用机制研究,取得了系列研究新进展。

青叶胆 (Swertia mileensis) 在云南彝族和哈尼族等少数民族地区治疗急慢性肝炎具有悠久的历史,临床治疗肝炎疗效确切,已经被历届《中国药典》收载。通过体外和体内抗HBV活性筛选,首次发现青叶胆的乙醇提取物具有显著的抗HBV活性。通过活性追踪,从青叶胆的活性部位分离得到52个单体化合物,包括26个新化合物,特别是首次发现七类结构新颖的獐牙菜内酯 (swerilactones A–B、C–D、E–F、G、H–K、L、M–O),四个二聚裂环烯醚萜苷 (swerilactosides A–D) 以及一系列新的裂环烯醚萜苷元 (swerilactones P–U) 和苷 (swerilactoside E);提出了獐牙菜内酯A–D和H–K的可能生源合成途径:獐牙菜内酯 A–B和C–D分别为一对结构新颖的C18和C20骨架内酯,生源上均属于裂环烯醚萜二聚体,其中獐牙菜内酯A和B是由两分子C9骨架裂环烯醚萜聚合而成,而獐牙菜内酯C和D是两分子C10骨架裂环烯醚萜的聚合产物;獐牙菜内酯H–K为四个结构更为复杂的C29骨架内酯,生源上属于裂环烯醚萜三聚体,是由两分子C10骨架裂环烯醚萜和一分子C9骨架裂环烯醚萜聚合而来;獐牙菜内酯E–F为一对C16骨架内酯,分子中具有罕见的萘环体系;獐牙菜内酯G为首个通过C–C键直接相连的裂环烯醚萜苷元二聚体;獐牙菜内酯L和M–O分别为结构新颖的C12和C13骨架裂环烯醚萜苷元,不同于常见的C8、C9和C10骨架环烯醚萜。獐牙菜内酯苷 (swerilactosides) A–D为四个新的二聚裂环烯醚萜苷,由两分子裂环烯醚萜苷元与一分子葡萄糖连接而成。活性研究表明15个化合物具有抗HBV活性,特别是獐牙菜内酯H–K具有显著抑制HBV DNA复制活性 (IC50 = 1.53~5.34 µM),与临床抗HBV药物拉米夫定(3TC)活性相当,初步作用机制研究表明獐牙菜内酯H主要作用于HBV增强子EN II,不同于现有的抗HBV药物,申请专利1项。

以上系列新奇结构、抗HBV活性以及生源途径探讨分别发表在化学领域著名期刊欧洲化学(Chem Eur J. 2011, 17, 3893)、有机快报(Org Lett. 2009, 11, 4838; 2009, 11, 4120)、天然产物杂志(J Nat Prod. 2011, 74, 1822)、四面体快报(Tetrahedron Lett. 2010, 51, 2483)等杂志上,引起国内外学者广泛关注,其中7个化合物 (swerilactones A、E、G、H–K),被Nat Prod Rep收载为热点化合物。

该研究首次从青叶胆中发现7类新奇骨架的二聚、三聚环烯醚萜类化合物,极大丰富了天然产物的结构类型;首次提出了獐牙菜内酯A–D和H–K的可能生源合成途径;初步揭示了青叶胆的抗HBV活性成分,为扩大青叶胆的临床用途以及从传统中药中发现作用机制新颖的抗HBV药物提供了重要的化学和药理学基础。

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