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李飞研究组
研究成果

发现PPARα核受体激活能够治疗胆汁淤积性肝损伤

文章来源:  |  发布时间:2017-09-15  |  作者:  |  浏览次数:  |  【打印】 【关闭

 

PPARα核受体在脂肪酸β氧化、线粒体ω氧化、脂质合成、炎症反应、甘油三酯清除、磷脂排泄、胆固醇代谢、酮体生成、脂肪酸结合转运、脂蛋白代谢等方面发挥重要的作用。但PPARα核受体在肝脏胆汁淤积的治疗作用中研究较少。临床上熊去氧胆酸(UDCA)及奥贝胆酸是FDA批准的治疗胆汁淤积仅有的两种药物,因此迫切需要寻找有效的药物治疗胆汁淤积。

临床上,肝内胆汁淤积可通过药物毒性、基因缺陷、或妊娠引起。如果胆汁淤积不加治疗,最终可引起严重的肝脏纤维化及肝硬化。在该研究中,我们探究了PPARα核受体对胆汁淤积性肝损伤的保护作用。代谢组学分析表明,ANIT诱导的肝内胆汁淤积导致血液中多种长链肉毒碱及甘油三酯含量积累,以及脂肪酸β氧化相关基因(Cpt1bCpt2McadHadha)的抑制,以上表明ANIT模型脂肪酸β氧化扰乱,因此改善扰乱的脂肪酸β氧化可能是治疗胆汁淤积的关键。

Cpt1bCpt2,及Mcad基因既是脂肪酸β氧化途径重要的调节基因,也是PPARα直接的靶基因。因此PPARα激动剂,如非诺贝特,可以通过激活以上这些基因的表达,从而改善扰乱的脂肪酸β氧化。最终,非诺贝特恢复胆酸肝肠循环,降低氧化压力及炎症因子(IL-1IL-6Tnfa)。该研究为PPARα核受体作为治疗胆汁淤积新靶点提供了理论依据。

文章链接:PARα activation protects against cholestatic liver injury;Qi Zhao,Rui Yang,Jing Wang,Dan-Dan Hu& Fei Li

 

                                             图1.非诺贝特降低小鼠血浆中增加的胆酸及肉毒碱水平

 

                            

                    图2.非诺贝特治疗ANIT诱导的胆汁淤积机制

 


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