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普建新研究组
研究方向

研究方向

文章来源:  |  发布时间:2013-07-15  |  作者:  |  浏览次数:  |  【打印】 【关闭

 

一、我国特有香茶菜属植物类群的化学和生物活性的系统性、创新性研究

迄今为止,国内外共研究了79种香茶菜属植物,分离鉴定了1048个新二萜化合物,而孙汉董课题组已对其中67种进行了研究,共分离鉴定了732个新化合物(不包括还未发表的新化合物),占69.8%;发现了29种新骨架类型中的19种,所研究植物的总数和发现的新化合物均占到了全世界该研究领域的70%以上。

药理活性研究方面,自1976年孙汉董课题组从冬凌草中发现了抗菌消炎和抗肿瘤作用的冬凌草甲素和乙素以来,从该属植物中发现了一系列具有强细胞毒活性的化合物。近年来,与上海交通大学的陈竺、陈赛娟及陈国强教授,美国耶鲁大学的郑永齐教授等合作,发现了香茶菜属植物中的冬凌草甲素,毛萼乙素和腺花素等化合物的、新的抗癌作用机制:如冬凌草甲素(oridonin)和毛萼乙素(eriocalyxin B)均为主要通过抑制NF-κB信号通道而起到抑制肿瘤生长的作用;这两个化合物通过半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)途径,促进肿瘤细胞凋亡,同时使肿瘤融合蛋白酶AML-1-ETO发生酶裂解,干扰AML-1-ETO的反式调节功能,对AML-M2b型白血病有特异的选择性,有潜力成为治疗AML白血病联合用药的候选药物。另外,与香港中文大学梁宝成教授合作发现,毛萼乙素对胰腺癌细胞系(PANC-1, SW1990, CAPAN-1和CAPAN-2)的细胞毒活性与阳性对照药喜树碱(camptothecin)相比,具有较强的活性,且对人的正常肝细胞WRL68毒性较低。其初步机制研究表明:毛萼乙素仍是通过Caspase途径诱导凋亡,细胞周期阻滞在G2/M期。裸鼠体内活性表明能够显著的抑制裸鼠移植的人胰腺癌的生长,且无明显的副反应。在与陈国强团队合作中,腺花素 (adenanthin,3) 可直接靶向过氧化还原酶Prx. I和Prx. II保守的caspase,抑制其过氧化物酶活性,使细胞内H2O2增加,诱导肿瘤细胞分化,将成为第一个可用于研发Prx. I和Prx. II靶向治疗药物的先导天然化合物,成为诱导白血病分化治疗的新途径。上述研究在国内外引起了广大医药科技工作者的关注,也是近些年来国内外以小分子为探针,发现新的靶标并在白血病的治疗中成为活性先导化合物和潜在候选药物的亮点工作。为此,上述部分工作,被选为“2012年度中国科学十大进展”之一。

至今,孙汉董研究员课题组在香茶菜属植物二萜方面一共发表了293篇论文,其中SCI论文220篇。近10多年来,国际上的各有关萜类化合物综述文章和著作中收录的对映-贝壳杉烷类二萜化合物,70%以上的化合物为他的研究组所发现。因此,“唇形科香茶菜植物生理活性二萜成分的研究”获中国科学院1992年度自然科学二等奖,2002年获云南省自然科学一等奖。

孙汉董研究组对香茶菜属植物二萜成分系统而深入的研究,不仅丰富了萜类化学的内容,同时也是我国在世界植物化学领域最具特色、成就最显著的研究课题之一。

二、五味子科植物中新奇骨架降三萜类化合物的原创性研究

五味子科植物是一类重要的药用植物,近50余年来,国内外学者对其化学成分及生物活性的研究非常活跃,其化合物类型主要包括三萜类和木脂素化合物,且木脂素为其主要化学成分。我国是世界上五味子科植物资源最丰富的国家,全世界该科植物约50种,大部分具有药用价值;我国有近30种,其中有21种(包括变种和变型)可供药用。为开发具有自主知识产权的创新药物,合理、可持续地开发利用我国的天然药物资源,近10多年来,孙汉董研究员领导的研究组对我国22种五味子科植物的次生代谢成分和生物活性进行了深入的研究。首次发现了具有10种新骨架类型的150余个高氧化度、结构新奇的三萜和降三萜类化合物。其研究结果在国际著名刊物,如“Chemistry-A European Journal”,“Organic Letters”,“Chemical Communication”,“Journal of Natural Products”以及“Tetrahedron Letters”等杂志上发表研究论文81篇。其中10个化合物被国际著名生物化学评价杂志“Natural Product Reports”(NPR)列为当代天然产物化学的“研究热点”化合物。其中一个降三萜类化合物 schindilactone A,由北京大学杨震教授课题组对其进行了全合成研究,其结果以封面文章的形式发表在了“Angew. Chem. Int. Ed.”(2011, 50, 7373-7377)上。

在进行化学成分深入探讨的同时,与药理学研究紧密配合,发现了系列抗病毒,尤其是抗HIV的活性化合物,以及一些与神经退行性疾病靶标结合、具有神经细胞保护作用的化合物,为进一步深入探讨五味子科植物镇静安神和抗HIV病毒活性先导化合物打下了坚实的基础,有望向研发我国有自主知识产权药物不断推进。如具有较强抗HIV活性化合物“二苯胺酯”—SJP-L-5的发现,目前该化合物已获国家2012年度重大新药创制计划,《抗艾滋病化学1类新药 “二苯胺酯”(SJP-L-5)的候选药物研究》(课题编号:2013ZX09103001-010,年限2013.1-2015.12)的支持,正在积极开展临床前的研究,相关的前期研究结果已经申请了中国专利和国际专利的保护,具有自主知识产权。

五味子科植物中系列新骨架、结构复杂降三萜类化合物物的发现,是我国学者在世界天然三萜类化合物研究中的、真正具有原创性的发现和贡献,在国内外引起了广泛的关注和高度评价。该研究不仅对天然三萜化合物的研究作出了贡献,而且突破了前人对五味子科植物次生代谢成分的认识,为深入研究其它科属植物的次生代谢成分也提供了一个范例。

三、新药研发

近10多年来,孙汉董研究员带领研究组对云南著名治疗心脑血管疾病药物灯盏细辛中的活性成分进行了深入研究,研制的“注射用灯盏细辛酚”二类新药,于2003年12月获得临床批文,并已于2007年6月完成III期临床研究,正在申请新药证书。“注射用灯盏细辛酚”是有效成分清楚、质量可控、疗效确切的新一代制剂。这一独特的治疗心脑血管疾病药物,有望成为云南省生物医药产业中的又一云药支柱产业,成为我国具有自主知识产权的治疗心脑血管疾病的新药。已获专利二项。同时“抗癌一类新药毛萼乙素”和“抗HIV一类新药-SJP-L-5”正在进行临床前的研究工作。


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