导读：近日，中国科学院昆明植物研究所杨玉荣研究员团队报道了从简单易得原料出发，只需14步反应即可实现复杂虎皮楠生物碱 (-)-daphenylline对映选择性全合成的新路线。作者开篇就巧妙运用了Carreira铱胺双元催化不对称烯丙基化反应，同时控制两个相邻C2和C18手性中心，结合最近发展的新合成方法如Wickens氢羧基化反应， CuBr2催化酮的α-胺化反应，Rh催化1,6-烯炔环化，以及Pd催化还原Heck反应和经典傅克酰化等反应高效完成该明星分子全合成。文章链接https://doi.org/10.1021/jacs.3c12741

 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文 

      虎皮楠生物碱 (Daphniphyllum alkaloids) 由于其高度复杂的化学结构和优良的生物活性（抗肿瘤、抗HIV、抗氧化等），长期吸引合成化学家的研究兴趣。上世纪80-90年代美国化学家Heathcock曾作出过系统性和开创性的合成研究，随着更多结构新奇的天然产物不断被发现，近十余年，虎皮楠生物碱受到国内外合成化学家的空前高度关注，涌现出一批优秀的研究成果。(-)-Daphenylline是由中国科学院昆明植物研究所郝小江院士团队2009年从长序虎皮楠中分离得到含有迄今为止唯一一个具有苯环6/6/6/5/7/5 六环稠合的虎皮楠生物碱，分子中具有氮杂二环[3.3.1]壬烷结构单元，6 个手性中心，其中一个是全碳的季碳中心。如何快速构建其骨架并精确控制手性中心，成为了该生物碱全合成工作的主要难点。2013年，中国科学院上海有机化学研究所李昂研究员团队利用6π电环化为关键，首次完成了daphenylline的全合成。随后，该明星分子陆续被Fukuyama、翟宏斌、邱发洋、陆海华四个国内外研究组报道过全合成，李昂和邱发洋两个研究组更是运用不同策略两度报道该天然产物全合成。（注：在杨玉荣研究组刚刚报道后一周，美国Sarpong等人报道了daphenylline消旋全合成）。

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      在分析前人合成策略时，不难发现以往不对称合成路线均从1个手性中心开始，如李昂研究组利用酶拆分获得C4手性原料，邱发洋研究组采用天然源C2手性原料，Fukuyama和陆海华采用不对称催化，但均选择了C10手性中心。以C2和C18两个连续手性中心开始的全合成策略尚未被人研究，考虑C18手性中心难于有效控制，在虎皮楠全合成中，文献常规的方法是用Ir或者Rh对其环外烯烃催化氢化，而Ir催化时常碰到反应重复性的问题。（注：即便在后来发表的Sarpong等人的合成中，作者使用强酸加热的剧烈条件，C18甲基出现大量异构化，其立体选择性控制仍是没有被解决）。鉴于此，杨玉荣研究组设计了运用Carreira铱胺双元催化精准控制两个关键C2和C18手性中心的合成策略。 

      根据作者反合成分析，桥头烯丙基胺6的制备是合成研究前面部分的关键。利用苯基乙烯基醇和丙醛在Carreira铱胺双元催化条件下，可高对映选择性和非对映体选择性方式以克级规模合成手性醛12，该醛紧接着发生还原胺化反应得到氨基甲酸酯11。为了延伸1个碳原子，作者创造性运用了2023年刚刚报道的Wickens光催化氢羧基化反应，顺利实现羧酸19的合成。羧酸19在PPA作用下发生第一次傅克酰化反应，同时将Boc基团从氮原子上脱除，生成双环一级胺10。参考MacMillan等人发展的分子间CuBr2催化酮的α-胺化反应条件，顺利实现桥头胺8的合成。最后，运用Wittig烯化将桥头胺8转化为桥头烯丙基胺6，这样6步就可以高效实现关键中间体桥头烯丙基胺的手性制备。 

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      为了完成天然产物的全合成，作者接下来进行桥头烯丙基胺与已知炔酸20缩合反应得到酰胺5。在获得酰胺后，为了生成四环骨架并构建C5和C6的手性中心，作者先后运用了两种截然不同的策略。第一，先将酰胺5的炔键进行一锅Pd催化的锡氢化和脱锡碘化得到乙烯基碘化物21，然后再次利用Pd催化发生分子内还原Heck反应生成四环中间体4。第二，该化合物还可以通过对酰胺5进行Krische教授发展Rh催化1,6-烯炔环化反应一步直接获得。值得一提，Krische教授的方法学研究中，产物只有单环、缺少季碳取代的结构，没有出现像本全合成研究中四环并具有季碳手性的那样复杂体系。构建起四环结构后，利用一锅反应将环外双键立体专一性氢化、脱除TBS保护基以及伯醇氧化为羧酸22，新产生的C6手性中心是受底物控制的结果。羧酸22进行第二次傅克酰化反应后顺利关闭7元环生成五环酮3。随后将五环骨架进行Wittig烯化生成烯烃23，再次利用Wickens光催化氢羧基化反应将烯烃23转化为羧酸24，第三次傅克酰化反应成功关闭最后一个5元环得到六环酮2，该化合物的结构经过X-单晶衍射实验证明。最后，通过一锅反应先后把茚酮和内酰胺进行还原得到天然产物(-)-daphenylline。 

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

      中国科学院昆明植物研究所杨玉荣研究员团队报道了从易得苯基乙烯基醇原料出发，只需14步反应即可实现复杂虎皮楠生物碱 (-)-daphenylline对映选择性全合成的新路线。整体上，路线具体流线性设计，每个手性中心得到了精准控制。作者发展的合成策略如运用Carreira铱胺双元催化不对称烯丙基化反应、Wickens氢羧基化反应， CuBr2催化酮的α-胺化反应，Rh催化1,6-烯炔环化，以及Pd催化还原Heck反应和经典傅克酰化等反应为完成相关复杂天然产物奠定了基础。

文献详情：

Bing-Lu Wu, Jian-Neng Yao, Xiang-Xi Long, Zong-Qin Tan, Xiao Liang, Li Feng, Kun Wei, and Yu-Rong Yang*. Enantioselective Total Synthesis of (−)-Daphenylline. J. Am. Chem. Soc. 2024, https://doi.org/10.1021/jacs.3c12741