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赵金华研究组
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PNAS在线发表昆明植物所新靶点抗血栓药物研究成果

文章来源:  |  发布时间:2015-06-23  |  作者:  |  浏览次数:  |  【打印】 【关闭

 

血栓栓塞性疾病是全球人口死亡与致残的首位原因。抗血栓药物具有重要的临床应用价值和市场价值。临床抗凝药的共性缺陷是存在严重出血危险。经典药物肝素和VitK拮抗剂具有强效抗血栓活性,但存在严重出血危险及药代动力学缺陷。数十年来,低分子肝素、合成戊糖、水蛭素类制剂以及小分子合成药利伐沙班、达比加群等在改善药代动力学特征以及实现口服给药方面取得了令人瞩目的成就。然而,这些药物均作用于凝血瀑布共同凝血途径”(抑制凝血因子IIa/Xa),难以避免对生理性止血功能的影响,因此在降低严重出血危险方面尚未取得突破性进展。由于内源性凝血途径与病理性血栓形成密切相关而非止血功能所必须,选择性内源性凝血因子抑制剂已成为新型抗凝药物理论及应用研究的热点。 

  天然来源的fucosylated glycosaminoglycan(FG)具有非选择性的内源性Tenase抑制活性,由于复杂多糖的化学研究存在技术上的困难,30多年来其确切结构尚存疑问;此外因具有F.XII与血小板激活活性,天然FG的实际应用价值有限。中国科学院昆明植物研究所赵金华研究组自2010年以来对FG类化合物的化学结构及其抑制Tenase的构效关系进行了较系统的研究。该研究组在糖苷键选择性的FG解聚方法(Gao N, Lu F et al. Carbohydr Polym, 2015, 127, 427–437; Zhao LY, Lai SS et al. Carbohydr Polym, 2013, 98, 1514–1523)、化学结构修饰(Gao N, Wu MY et al. Mar Drugs, 2012, 10, 1647–1661; Lian W, Wu MY et al. Biochimica et Biophysica Acta 2013, 1830, 4681–4691)以及构效关系(Wu MY, Wen DD et al. Eur J Med Chem, 2015, 92, 257–269)研究方面均已取得积极进展,相关研究成果多已发表于本领域主流期刊 

  昆明植物所赵金华、秦红波、刘吉开课题组研究人员赵龙岩吴明一等,采用糖苷键选择性解聚以及寡糖纯化技术制备了一系列来源于天然FG的寡糖化合物,并首次通过纯化寡糖化合物的结构解析阐明了复杂FG的确切化学结构(侧链Fuc取代基的存在方式及其主链连接方式);通过构效关系比较研究,首次报道了强效抑制内源性Tenase系列纯化寡糖化合物以及最小寡糖片段--FG九糖(化合物5)选择性Tenase抑制剂的发现不仅有利于进一步阐明生理性止血与病理性血栓形成的机制差异,而且具有重要的新药研发价值。实验动物研究显示,所述FG九糖具有类似依诺肝素(LMWH)的抗血栓活性,在等效抗血栓剂量的高倍给药剂量下,依诺肝素可显著增加大鼠出血量,而FG九糖则对出血倾向无显著影响,由此显示出重要的潜在应用价值。 

  目前,赵金华研究组在基于天然FG的低出血倾向抗血栓药物研发方面也已取得积极进展,其1.1类新药LFG研发项目已基本完成临床前药学和药效药理学研究,毒理及药代动力学研究正在进行中。该新药项目已申请一系列国内及国际(PCT)发明专利保护(赵金华等, CN 201310127447, CN 201310099800 & CN 201410007855; Zhao JH, et al. WO 2014153995A1 & WO 2014166282A1),并准备与相关制药企业进行进一步的合作研发。 

  该成果以Discovery of an intrinsic tenase complex inhibitor: pure nonasaccharide from fucosylated glycosaminoglycan”在线发表于国际权威杂志《美国科学院院刊》(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)http://www.pnas.org/content/early/2015/06/17/1504229112.full.pdf

  图1. 原型FG确切结构的阐明及选择性内源性因子X酶抑制剂的发现 

  原型FG确切结构存在疑问,其疑问通过糖苷键(GalNAc β1→)选择性解聚所得纯化寡糖的结构解析而得到阐明天然FG存在广泛药理学活性(AT依赖的IIa抑制活性、血小板和FXII激活活性以及Tenase抑制活性),纯化寡糖(9-18)则选择性抑制内源性Tenase 

  图2. 原型FG和纯化九糖(化合物5)对凝血因子(A,B)及血小板(C)活性的影响 

  图3. 纯化九糖(化合物5)下腔静脉血栓形成(A)及出血倾向(B)的影响 

 


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