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赵金华研究组
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FG化学及其抑制F.Xase活性的构效关系研究进展

文章来源:  |  发布时间:2018-09-11  |  作者:  |  浏览次数:  |  【打印】 【关闭

 

FG化学及其抑制F.Xase活性的构效关系研究进展

 

岩藻糖化糖胺聚糖(Fucosylated glycosaminoglycan, FG)一种结构特殊的含岩藻糖(α-L-fucose, Fuc)侧链的糖胺聚糖衍生物,目前仅见于棘皮动物。天然FG具有广泛的药理活性和复杂的化学结构。赵金华研究组前期研究显示,适当解聚的FG以及纯化的FG寡糖具有强效和选择性地抑制内源性凝血因子X(FXase)活性,可保持强效的抗凝抗血栓活性,而出血倾向显著降低(Zhao LY et al. Proc Natl Acad Sci U S A, 2015, 112: 8284-8289)。由于FG化学结构复杂,不同来源的天然FG的确切结构(特别是侧链Fuc的存在形式)存疑问,且其解聚产物或寡糖抑制FXase活性的构效关系尚需进一步阐明。

近期,本研究组尹荣华博士等采用本研究组此前建立的选择性断裂FG糖苷键的β-消除解聚法(Gao N et al. Carbohyd Polym. 2015,127: 427-437)研究B. argus (蛇目白尼参)来源的BaFGβ-消除法所得解聚产物的非还原端存在不饱和己糖醛酸(ΔU),具有232nm处最大紫外吸收(λmax),有利于寡糖化合物的分析和纯化。系列寡糖化合物的分离纯化和结构解析显示,全部纯化寡糖化合物中的Fuc均以单糖形式(主要为Fuc3S4S)存在,且均以α-1,3-糖苷键连接于主链葡萄糖醛酸基(β-D-Glucuronic acid, GlcA)。基于系列寡糖化合物的结构解析和“bottom up”逻辑思路,原型BaFG的确切结构得以清晰呈现:其主链由GlcA乙酰氨基半乳糖-4,6-二硫酸酯(GalNAc4S6S)通过β1,4β1,3糖苷键交替连接形成3,4-硫酸酯化的Fuc以单糖形式连接于主链GlcA3位。

纯化寡糖的构效关系研究显示,BaFG八糖可强效抑制内源性FXase。与此前报道的强效抑制内源性FXase的最小结构片段FG九糖相比,BaFG八糖不含还原端的脱水塔罗糖醇(2,5-anhydro-D-talitol, anTal-ol),可见FG九糖所含anTal-ol并非强效抑制内源性FXase的必须基团。此外发现,Fuc的硫酸化形式可影响寡糖抑制FXase的活性强度,例如,含Fuc2S4S的八糖活性强于含Fuc3S4S的八糖。

上述研究成果发表于本领域经典期刊Journal of Biological Chemistry (Yin RH et al. J Biol Chem. 293, 14089-14099)相关的FG化学及构效关系的新近研究成果还发表于European Journal of Medicinal Chemistry (Shang FN, Gao N, et al. Eur J Med Chem. 148, 423-435; Xu L, Gao N, et al. Eur J Med Chem. 154, 133-143.)

 

   

Purified oligosaccharides from depolymerized FG 

Anti-FXase activities of oligosaccharides


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