2型腺苷酸环化酶激动剂的发现、设计、合成及生物评估研究----中国科学院昆明植物研究所

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左之利研究组

研究成果

2型腺苷酸环化酶激动剂的发现、设计、合成及生物评估研究

文章来源: | 发布时间：2021-12-22 | 作者: | 浏览次数： | 【打印】【关闭】

2型腺苷酸环化酶(AC2)是潜在的药物很多疾病的目标。通过计算机辅助虚拟筛选，首次发现、报道了AC2选择性激动剂，并进一步结构改造、优化设计研究。

通过综合运用同源模建、基于分子对接的虚拟筛选发现了化合物hit-8具有较强的AC2激动活性，稍优于阳性化合物FSK（14.56±1.21μM），EC50=8.10±0.042μM。同时这类激动剂还表现出优秀的选择性，对AC1激动活性约为FSK的10%，对AC8约为FSK的2%，对AC5约为FSK的50%。

化合物hit-8对AC2的活性及选择性，化合物73对2型腺苷酸环化酶的选择性激动活性

设计合成了一系列hit-8衍生物并研究了构效关系，代表化合物的合成工艺相对简单，通过Rh2(OAc)4催化的重氮茚二酮、马来酰亚胺和醛的一锅环化反应即可得到产物。

化合物73对AC2的激动活性的活性最高，EC50达到90nM，比阳性化合物FSK提高了160倍。

此外，细胞白介素-6(Interleukin-6,IL-6)是一种促炎和调节免疫的多效能细胞因子，具有炎症放大作用，参与疾病的发生发展过程及机体的炎症反应和免疫应答。在支原体肺炎、COPD、其他肺部感染及肺癌患者中，IL-6水平明显增高。AC2选择性介导人支气管平滑肌细胞IL-6的表达。由此本工作还研究了化合物73对hAC1+HEK293细胞中细胞白介素-6(Interleukin-6,IL-6)表达的影响，得出该化合物可明显抑制IL-6表达，推断化合物73可能是通过选择性激活AC2进而限制了IL-6表达。

AC2选择性激动剂的发现将为AC2的生理功能研究提供一类全新的化学探针。

相关研究结果发表于European Journal of Medicinal Chemistry, 191 (2020), 112115.